Negli ultimi anni, diidromiricetina (DHM), come composto flavonoide con un'ampia gamma di attività biologiche, è stato ampiamente studiato per i suoi potenziali effetti antiossidanti, antinfiammatori, antidiabetici e antitumorali. In particolare, il meccanismo d’azione del DHM nella regolazione del diabete di tipo 2 (T2DM) è stato supportato da un gran numero di studi. Questo articolo esplorerà il meccanismo d'azione del DHM e le sue prospettive inapplicazioni antidiabetiche.
Meccanismo d'azione molecolare della diidromiricetina
1. Previsione del target e rete di interazione proteina-proteina (PPI)
Per rivelare il potenziale del DHM nella terapia antidiabetica, i ricercatori hanno utilizzato il database svizzero di previsione dei target per selezionare 72 potenziali target del DHM e, combinati con la pertinente analisi dei target del T2DM, hanno ottenuto 35 target comuni, che sono di fondamentale importanza per il meccanismo. dell’azione del DHM nel diabete. Ulteriori analisi della rete di interazione proteina-proteina (PPI) hanno mostrato che i 35 target che il DHM può influenzare interagiscono attraverso 168 bordi di connessione per costruire una rete funzionalmente attiva. Le proteine principali di questa rete includono MAPK14, PPARG e VEGFA, che sono strettamente correlate alla comparsa e allo sviluppo del T2DM.
La rete PPI mostra che il DHM può interferire con i processi biologici e le vie di segnalazione legati al diabete influenzando l’interazione delle proteine chiave, ottenendo così l’effetto di regolare i livelli di zucchero nel sangue.
2. Arricchimento GO e analisi del percorso KEGG basati sulla farmacologia di rete
L'analisi di arricchimento GO ha rivelato che il DHM ha molteplici processi biologici significativi (BP) nel T2DM, tra cui la regolazione negativa dell'espressione genica, la regolazione positiva dell'attività della MAP chinasi, l'angiogenesi, ecc.; inoltre, in termini di funzione molecolare (MF), il DHM ha anche dimostrato di avere un legame enzimatico e un'omodimerizzazione delle proteine. In termini di componenti cellulari (CC), il ruolo del DHM è concentrato sulla matrice extracellulare e sul complesso del recettore, il che indica che il DHM svolge un ruolo potenziale nella regolazione della struttura e della funzione cellulare.
I risultati dell'analisi del percorso KEGG hanno mostrato che il DHM era significativamente arricchito in più percorsi correlati alla patologia del diabete, come il percorso di segnalazione PI3K-Akt, il percorso di segnalazione IL-17 e il percorso di segnalazione HIF-1. L’attività di questi percorsi è cruciale per la trasmissione dei segnali dell’insulina, la regolazione delle risposte infiammatorie, il metabolismo cellulare e altri processi biologici, supportando ulteriormente il potenziale del DHM nella lotta al diabete.
3. Analisi della rete componente-bersaglio-malattia-percorso
Costruendo la rete "componente-bersaglio-malattia-percorso", i percorsi chiave e gli obiettivi del DHM e del diabete vengono visualizzati in modo più intuitivo. È stato scoperto che gli obiettivi chiave di DHM come MAPK14, PPARG e VEGFA sono coinvolti in molteplici percorsi correlati al diabete, tra cui la via di segnalazione MAPK, la via di segnalazione PI3K-Akt e la via di resistenza endocrina. Questi obiettivi svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della proliferazione cellulare e delle risposte antiossidanti e antinfiammatorie, fornendo un forte supporto al meccanismo antidiabetico del DHM.
In questa rete, la via di segnalazione MAPK e la via di segnalazione PI3K-Akt sono considerate vie importanti affinché il DHM influisca sul decorso del diabete. Nello specifico, la via MAPK svolge un importante ruolo regolatorio nella proliferazione e differenziazione cellulare e nella risposta allo stress antiossidativo, mentre la via PI3K-Akt è direttamente correlata alla segnalazione dell'insulina e può regolare efficacemente la sintesi del glicogeno, la sopravvivenza cellulare e l'assorbimento del glucosio.
Effetti fisiologici e biochimici della diidromiricetina su topi diabetici
Negli esperimenti sugli animali, il DHM ha mostrato effetti ipoglicemici significativi su topi modello diabetico (come topi db/db). Dopo il trattamento con DHM, il livello di glucosio nel sangue dei topi era significativamente ridotto (p<0.001), and the levels of total cholesterol (TC), triglycerides (TG) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in their serum were significantly reduced (p<0.0001), while the level of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) was increased. These results show that DHM has a significant improvement effect on the lipid profile and metabolic disorders of diabetic mice.
Inoltre, il DHM ha anche alleviato il danno epatico correlato al diabete riducendo significativamente gli indicatori di stress ossidativo (livelli di ALT, AST e ROS) nel fegato e aumentando il livello dell’enzima antiossidante GSH-Px. Questi effetti indicano che il DHM può alleviare efficacemente la risposta allo stress ossidativo dei topi diabetici e proteggere la funzionalità epatica.
Effetti sull'espressione genica
I dati sull'espressione genica hanno inoltre dimostrato che il DHM può regolare in modo significativo l'espressione di molteplici geni correlati al metabolismo nel fegato dei topi diabetici. Il DHM ha migliorato lo stato metabolico dei topi inibendo l’espressione di geni proinfiammatori e migliorando l’espressione di geni antiossidanti. Alte dosi di DHM hanno mostrato una significativa dipendenza dalla dose nella regolazione dell’espressione di specifici geni metabolici (come VEGFA e MAPK14), indicando che il DHM ha un forte potenziale regolatore per i geni metabolici.
Regolazione bidirezionale della diidromiricetina nelle vie di segnalazione PI3K/AKT e MAPK
Attraverso lo studio delle vie di segnalazione PI3K/AKT e MAPK, si è scoperto che il DHM può attivare la via di segnalazione PI3K/AKT e inibire la via di segnalazione MAPK. Questa regolazione bidirezionale è la chiave del suo effetto antidiabetico. Nel tessuto epatico di topi diabetici, il DHM ha sovraregolato significativamente l’espressione della proteina AKT nella via di segnalazione PI3K/AKT, migliorando così l’assorbimento del glucosio e migliorando la sensibilità all’insulina. Allo stesso tempo, il DHM ha sottoregolato la proteina MEK nel percorso MAPK, indicando che ha il potenziale di inibire le risposte infiammatorie legate al diabete.
L’attivazione della via di segnalazione PI3K/AKT aiuta ad aumentare l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio, mentre l’inibizione della via di segnalazione MAPK può ridurre il rilascio di fattori proinfiammatori. Questa doppia regolazione è di grande importanza per il controllo della glicemia, l’inibizione della risposta infiammatoria e l’equilibrio metabolico nei pazienti diabetici.
Analisi del docking molecolare
L'analisi del docking molecolare ha inoltre dimostrato che il DHM ha una forte affinità con le proteine bersaglio chiave, in particolare con target come MMP9, MAPK14 e VEGFA. Il legame del DHM a questi obiettivi aiuta a inibire la degradazione della matrice extracellulare, a regolare la risposta infiammatoria e a promuovere l’angiogenesi, contribuendo così a migliorare la patologia diabetica.
I siti di legame del DHM a questi target si trovano su residui di amminoacidi come ALA{{0}} e LEU-243, rispettivamente, con energie di legame di -10,2 kcal/mol a -7.0 kcal/mol. Questi siti di legame ad alta affinità verificano ulteriormente il potenziale ruolo del DHM nella regolazione degli obiettivi legati al diabete.
Riferimento: Wen, X.; Lv, C.; Zhou, R.; Wang, Y.; Zhou, X.; Qin, S. Il meccanismo molecolare alla base dell'effetto terapeutico della diidromiricetina sul diabete mellito di tipo 2 basato su farmacologia di rete, docking molecolare e trascrittomica. Alimenti 2024, 13, 344.https://doi.org/10.3390/foods13020344
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